Význam NAD+ pre črevné starnutie spôsobené zvýšenými mutáciami mtDNA
1.Úvod
Starnutie u cicavcov je vo všeobecnosti sprevádzané dysreguláciou črevnej homeostázy a akumuláciou mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA).HIgh-bremeno mtMutácie DNA vedú kNAD+Deplisovanie aaktivovať transkripčný faktor ATF5-dependentný UPRmt, ktorý zase podporuje a zhoršuje fenotyp intestinálneho starnutia. Podľa sVykonávanie sNAD+predchodcaNMN,totočrevnýfenotyp starnutiamôžu byť do určitej miery zachránené, o čom svedčí obnovenie diferenciácie črevných organoidov a zvýšený počet črevných kmeňových buniek.
2. NAD+Vyčerpanie počas črevnejstarnutie spôsobenémutácie mtDNA
Jepoškodenie NADH/NAD+redoxný v črevách Mut/Mut***, ako sa prejavuje vobohatená cesta montáže komplexu NADH dehydrogenázy.Ceztransfekcia črevných kryptomiensSonar(a NADH/NAD+senzor),vyšší NADH/NAD+pomersa pozorujev Mut/Mut*** myšiNapovídalotánarušený redoxný potenciál.Podobne po transfectiónčrevné kryptické bunky s FiNad (a NAD+snímač), menej NAD+obsahje objavenýv bunkách Mut/Mut***. Všetky tieto zistenia odzrkadľujúNAD+vyčerpanie črevnejstarnutie vyvolané mutáciami mtDNA.
Nota:Mutácie mtDNA sú rozdelené do štyroch typov:zanedbateľné (WT/WT), nízke (WT/WT*), stredné (WT/mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
Nota:Mutácie mtDNA sú rozdelené do štyroch typov:zanedbateľné (WT/WT), nízke (WT/WT*), stredné (WT/mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
3. Súvislosť medzi obsahom mutácie mtDNA a fyziologickým črevomstarnutie
Tenké črevo staršieho myšieho čreva sa vyznačuje zníženým počtom črevných krýpt, zväčšenou dĺžkou klkov, vyššou expresiou CDKN1A/p21 (dobre známy marker starnutia) a kratšou dĺžkou telomér,čo jesprevádzané akumuláciou mutácií mtDNA, predovšetkým nízkofrekvenčných (menej ako 0,05) bodových mutácií.
4. Proteín LONP1 ako kandidátsky marker pre črevné starnutie spôsobenéakumulovaťed mutácie mtDNA
Mitochondriálna rozložená proteínová odpoveď (UPRMt) je aktivovaný rôznymi mitochondriálnymi stresmi, vrátane nerovnováhy proteínov medzi mitochondriami a jadrom, ako aj zhoršeným transportom mitochondriálnych proteínov. Charakteristické znaky UPRMtsú zvýšené hladiny expresie proteínov LONP1, HSP60 a ClpP. Je pozoruhodné, že iba proteín LONP1 je špecificky upregulovaný v starnúcom UPRMtaktivácia spustenáakumulovanýmtDNA mutácie, ktoré môžu byť kandidátom na biomarker pre črevné starnutie.
5. ÚlohaNAD+včrevnýal sEnescenCevyvolanéZvýšenémutácie mtDNA.
NAD+DoplnenieIn vivozmierňuje senescen tenkého črevatfenotypy spôsobené mutačnou záťažou mtDNAazáchranas táznížená tvorba kolónií účinnosť v črevných organoidoch Mut / Mut***. NAD+-závislé od UPRMtvyvolané mutáciami mtDNA reguluje starnutie čriev.Tieto údaje ďalej naznačujú, že NAD+Vyčerpanie funguje ako kľúčový mediátorčrevnýstarnutie vyvolané nahromadenými mutáciami mtDNA.
6. Úloha NAD+in tSignálne dráhy regulujúce črevnéstarnutie spôsobené zvýšenoumutácia mtDNAs
NAD+replecia zachraňuje downreguláciu Foxl1 a upreguláciu Notch1 u myší Mut/Mut***, čo naznačuje, že mutačná záťaž mtDNA môže regulovať funkciu alebo počet niche buniek prostredníctvom NAD+vyčerpanie.Okrem tohoNAD+deplécia spôsobená zvýšenou mutačnou záťažou mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitívnych črevných buniek prostredníctvom poškodenia dráhy Wnt/β-katenínu.
7. Záver
NAD+Doplnenie je dôležité pre reguláciu Ičrevnéhomeostáza, ktorá zohráva kľúčovú úlohu pri záchranečrevnýfenotyp starnutia spôsobené nahromadenýmimutácie mtDNA.
Referencia
Yang, Liang et al. "Aktivácia UPRmt závislá od NAD+ je základom črevného starnutia spôsobeného mutáciami mitochondriálnej DNA." Komunikácia v prírode, zv. 15,1, 546. 16. januára 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O spoločnosti BONTAC
BONTACje high-tech podnik založený v júli 2012. BONTAC integruje výskum a vývoj, výrobu a predaj s technológiou enzýmovej katalýzy ako jadrom a koenzýmovými a prírodnými produktmi ako hlavnými produktmi. BONTAC má viac ako 160 domácich a zahraničných patentov, ktoré vedú priemysel koenzýmov a prírodných produktov.BONTACmá bohaté skúsenosti s výskumom a vývojom a pokročilú technológiu v oblasti biosyntézyNADaNMN.HJe možné zabezpečiť kvalitu NKVO a stabilné dodávky výrobkovtu.
