01. januára
Význam NAD+ pri starnutí čriev spôsobenom zvýšenými mutáciami mtDNA
1. Úvod
Starnutie u cicavcov je vo všeobecnosti súbežné s dysreguláciou črevnej homeostázy a akumuláciou mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA). Mutácie mtDNA s vysokou záťažou vedú kNAD+deplécie a aktivuje transkripčný faktor ATF5-dependentný UPRmt, ktorý zase podporuje a zhoršuje fenotyp starnutia čriev. Doplnením oNAD+predchodcaNMN, tento fenotyp starnutia čriev je možné do určitej miery zachrániť, o čom svedčí obnova diferenciácie črevných organoidov a zvýšený počet črevných kmeňových buniek.
2. NAD+vyčerpanie počas črievstarnutie spôsobenémutácie mtDNA
Došlo k poškodeniu NADH/NAD+redox v črevách Mut/Mut***, čo sa prejavuje obohatenou dráhou zostavenia komplexu NADH dehydrogenázy. Transfekciou buniek črevnej krypty pomocou SoNar (NADH/NAD+snímač), vyšší NADH/NAD+Pomer je pozorovaný u myší Mut/Mut***, čo naznačuje narušený redoxný potenciál. Podobne po transfekcii buniek črevnej krypty pomocou FiNad (NAD+senzor), menej NAD+obsah je objavený v bunkách Mut/Mut***. Všetky tieto zistenia odrážajú NAD+vyčerpanie v črevanom starnutí vyvolané mutáciami mtDNA.
Poznámka: mutácie mtDNA sú rozdelené do štyroch typov: zanedbateľné (WT/WT), nízke (WT/WT*), stredné (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
Poznámka: mutácie mtDNA sú rozdelené do štyroch typov: zanedbateľné (WT/WT), nízke (WT/WT*), stredné (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).
3. Súvislosť medzi obsahom mutácií mtDNA a fyziologickým črevomstarnutie
Tenké črevo starnúceho myšieho čreva je charakterizované zníženým počtom črevných krypt, predĺženou dĺžkou klkov, vyššou expresiou CDKN1A/p21 (známy marker starnutia) a kratšou dĺžkou telomér, ktorá je sprevádzaná akumuláciou mutácií mtDNA, predovšetkým nízkofrekvenčných (menej ako 0,05) bodových mutácií.
4. Proteín LONP1 ako kandidátsky marker pre starnutie čriev spôsobenéakumulovaťed mutácie mtDNA
Mitochondriálna odpoved na rozložený proteín (UPRMt) je aktivovaná rôznymi mitochondriálnymi stresmi, vrátane nerovnováhy bielkovín medzi mitochondriami a jadrom, ako aj zhoršeného transportu mitochondriálnych proteínov. Charakteristické znaky všeobecného pravidelného pravidelného príjmuMtsú zvýšené hladiny expresie proteínov LONP1, HSP60 a ClpP. Je pozoruhodné, že iba proteín LONP1 je špecificky upregulovaný v senescentnom UPRMtaktivácia vyvolaná nahromadenými mutáciami mtDNA, ktorá môže byť kandidátskym biomarkerom pre starnutie čriev.
5. ÚlohaNAD+ vČreváal senescenCevyvolanéZvýšenémutácie mtDNA.
NAD+Dopĺňaniein vivozmierňuje starnúce fenotypy tenkého čreva spôsobené záťažou mutáciou mtDNA a zachraňuje zníženú účinnosť tvorby kolónií v črevných organoidoch Mut/Mut***. NAD+-závislé UPRMtvyvolaný mutáciami mtDNA reguluje starnutie čriev. Tieto údaje ďalej naznačujú, že NAD+deplécia funguje ako kľúčový mediátor starnutia čriev vyvolaného nahromadenými mutáciami mtDNA.
6. Úloha NAD+v tSignálne dráhy regulujúce črevnéstarnutie spôsobené zvýšenýmMutácia mtDNAs
NAD+prečerpanie zachraňuje downreguláciu Foxl1 a upreguláciu Notch1 u myší Mut/Mut***, čo naznačuje, že záťaž mutáciou mtDNA môže regulovať funkciu alebo počet špecializovaných buniek prostredníctvom NAD+vyčerpanie. Okrem toho NAD+deplécia spôsobená zvýšenou záťažou mutáciou mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitívnych črevných buniek prostredníctvom poškodenia dráhy Wnt/β-katenín.
7. Záver
NAD+vyčerpanie je významné pre reguláciu črevnej homeostázy a zohráva rozhodujúcu úlohu pri záchrane fenotypu starnutia čriev spôsobeného nahromadenými mutáciami mtDNA.
Referencia
Yang, Liang a kol. "Aktivácia UPRmt závislá od NAD + je základom starnutia čriev spôsobeného mutáciami mitochondriálnej DNA." Prírodná komunikácia, zv. 15,1, 546. 16. januára 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O spoločnosti BONTAC
BONTACje high-tech podnik založený v júli 2012. BONTAC integruje výskum a vývoj, výrobu a predaj s technológiou enzýmovej katalýzy ako jadrom a koenzýmom a prírodnými produktmi ako hlavnými produktmi. BONTAC má viac ako 160 domácich a zahraničných patentov, ktoré vedú v priemysle koenzýmov a prírodných produktov. BONTAC má bohaté skúsenosti s výskumom a vývojom a pokročilú technológiu v oblasti biosyntézyNADaNMN. Je tu možné zabezpečiť vysokú kvalitu a stabilné dodávky produktov.