Význam NAD+ v črevnom starnutí spôsobenom zvýšenými mutáciami mtDNA

Starnutie u cicavcov je vo všeobecnosti súčasné s dysreguláciou črevnej homeostázy a akumuláciou mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA). Mutácie mtDNA s vysokou záťažou vedú k NAD+vyčerpanie a aktivácia transkripčného faktora ATF5-dependentného UPRmt, ktorý zase podporuje a zhoršuje fenotyp črevného starnutia. Doplnením o NAD⁺ predchodca NMN, tento fenotyp črevného starnutia môže byť do určitej miery zachránený, o čom svedčí obnovenie diferenciácie črevných organoidov a zvýšený počet črevných kmeňových buniek.

Došlo k poškodeniu NADH/NAD⁺ redoxný v črevách Mut/Mut***, čo sa prejavuje obohatenou cestou zostavovania komplexu NADH dehydrogenázy. Transfekciou buniek črevnej krypty pomocou SoNaru (NADH/NAD⁺ snímač), vyšší NADH/NAD⁺ pomer sa pozoruje u myší Mut/Mut***, čo naznačuje narušený redoxný potenciál. Podobne po transfekcii buniek črevnej krypty pomocou FiNad (NAD⁺ senzor), menej NAD⁺ obsah sa objaví v bunkách Mut/Mut***. Všetky tieto zistenia odzrkadľujú NAD⁺ deplécia črevného starnutia vyvolaná mutáciami mtDNA.
 

Poznámka: Mutácie mtDNA sú rozdelené do štyroch typov: zanedbateľné (WT/WT), nízke (WT/WT*), stredné (WT/Mut**) a vysoké (Mut/Mut***).

Tenké črevo starnúceho myšieho čreva je charakterizované zníženým počtom črevných krypt, zvýšenou dĺžkou klkov, vyššou expresiou CDKN1A/p21 (známy marker starnutia) a kratšou dĺžkou telomér, čo je sprevádzané akumuláciou mutácií mtDNA, predovšetkým nízkofrekvenčných (menej ako 0,05) bodových mutácií.

Mitochondriálna rozvinutá proteínová odpoveď (UPR^Mt) je aktivovaný rôznymi mitochondriálnymi stresmi, vrátane nerovnováhy proteínov medzi mitochondriami a jadrom, ako aj narušeného transportu mitochondriálnych proteínov. Charakteristické znaky UPR^Mtsú zvýšené hladiny expresie proteínov LONP1, HSP60 a ClpP. Je pozoruhodné, že iba proteín LONP1 je špecificky upregulovaný v starnúcom UPR^Mtaktivácia vyvolaná nahromadenými mutáciami mtDNA, ktoré môžu byť kandidátom na biomarker pre starnutie čriev.

NAD⁺ Dopĺňanie in vivo zmierňuje starnúce fenotypy tenkého čreva spôsobené záťažou mutáciou mtDNA a zachraňuje zníženú účinnosť tvorby kolónií v črevných organoidoch Mut/Mut***. NAD⁺-závislé UPR^Mtvyvolané mutáciami mtDNA reguluje starnutie čriev. Tieto údaje ďalej naznačujú, že NAD⁺ deplécia funguje ako kľúčový mediátor črevného starnutia vyvolaného nahromadenými mutáciami mtDNA.

NAD⁺ naplnenie zachraňuje downreguláciu Foxl1 a upreguláciu Notch1 u myší Mut/Mut***, čo naznačuje, že záťaž mutáciou mtDNA môže regulovať funkciu alebo počet špecializovaných buniek prostredníctvom NAD⁺ vyčerpanie. Okrem toho NAD⁺ deplécia spôsobená zvýšenou záťažou mutáciou mtDNA indukuje pokles LGR5-pozitívnych črevných buniek prostredníctvom poškodenia dráhy Wnt/β-katenínu.

NAD⁺ Dopĺňanie je významné pre reguláciu črevnej homeostázy a zohráva rozhodujúcu úlohu pri záchrane fenotypu črevného starnutia spôsobeného nahromadenými mutáciami mtDNA.

Yang, Liang a kol. "Aktivácia UPRmt závislá od NAD + je základom starnutia čriev spôsobeného mutáciami mitochondriálnej DNA." Príroda komunikácie, zv. 15,1, 546. 16. januára 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC je high-tech podnik založený v júli 2012. BONTAC integruje výskum a vývoj, výrobu a predaj s technológiou enzýmovej katalýzy ako jadrom a koenzýmom a prírodnými produktmi ako hlavnými produktmi. BONTAC má viac ako 160 domácich a zahraničných patentov, ktoré sú lídrami v odvetví koenzýmov a prírodných produktov. Spoločnosť BONTAC má bohaté skúsenosti s výskumom a vývojom a pokročilú technológiu v oblasti biosyntézy NAD a NMN. Tu je možné zabezpečiť vysokú kvalitu a stabilné dodávky produktov.

Vyhlásenie

ThJe Článok jeZáklade odkaz vakademický časopis. Relevantné informácie sú poskytnúť len na účely zdieľania a vzdelávania a nepredstavuje žiadne účely lekárskeho poradenstva. Ak dôjde k porušeniu, prosím, kontaktAutor zaVymazaťión. Názory vyjadrené v tomto článku nereprezentujú stanovisko BONTAC.