20(S)-Ginsenoid Rh2: Sľubná adjuvantná liečba akútnej promyelocytovej leukémie
Úvod
Akútna promyelocytová leukémia (APL), typ M3 akútnej myeloidnej leukémie (AML), sa zvyčajne spolieha na kyselinu all-trans retinovú (ATRA) ako primárnu liečbu. Zatiaľ čo pacienti s APL liečení ATRA vykazujú vysokú mieru kompletnej remisie kostnej drene, rezistencia na ATRA výrazne obmedzuje jej účinnosť a prispieva k zlej prognóze. Nedávny výskum zdôrazňuje potenciál 20(S)-ginzenozidu Rh2 (GRh2) ako inhibítora METTL3 modifikovaného laktyláciou na zlepšenie rezistencie na ATRA pri APL, čo poskytuje nový smer pre vývoj nových liekov na APL.O APL
APL, tvoriaca 10-15% všetkých prípadov AML, je charakterizovaná abnormálnou proliferáciou promyelocytov, so súvisiacimi komplikáciami, ako je dysfunkcia kostnej drene a anémia. V 60. a 70. rokoch 20. storočia bola APL medicínskou pohotovosťou s vysokou mierou úmrtnosti a úmrtia súvisiace s APL sa často pripisovali krvácaniu v dôsledku porúch zrážanlivosti. S vynálezom a vývojom nových liekov sa prognóza pacientov s APL výrazne zlepšila. Odhaduje sa, že 10-ročná miera prežitia pacientov s APL je dnes približne 80-90%. Diferenciačné činidlá, ako je ATRA, sú nevyhnutnou súčasťou liečby APL. Leukemické kmeňové bunky (LSC) a bunky APL rezistentné na ATRA sú hlavnými prispievateľmi k relapsu leukémie po remisii. Riešenie týchto reziduálnych problémov je veľmi dôležité pri snahe o zlepšenie výsledkov liečby.Súvislosť medzi METTL3 a rezistenciou na ATRA pri APL
METTL3 je sľubným terapeutickým cieľom pre APL rezistentnú na ATRA. Upregulácia METTL3, ktorá je poháňaná laktylačnými modifikáciami, podporuje rezistenciu na ATRA pri APL, ako naznačuje zvýšený počet CD45+ leukemických buniek a Giemsa pozitívnych buniek v skupine METTL3-OE.
Supresívny vplyv GRh2 na rezistenciu na ATRA pri APL
In vitro, GRh2 zvyšuje hladiny histónovej acetylácie a výrazne inhibuje hladinu laktylácie v bunkách APL rezistentných na ATRA a podporuje apoptózu LSC rezistentných na ATRA, pričom pôsobí ako inhibítor histónovej laktylácie. Okrem potlačenia enzýmovej aktivity METTL3 GRh2 závisle od dávky inhibuje hladiny expresie METTL3 a MEETL3 a jeho downstream čítacích proteínov YTHDF2, YTHDF1 a YTHDC1 v bunkách APL rezistentných na ATRA. Molekulárne dokovacie analýzy ukazujú, že GRh2 sa môže priamo viazať s METTL3.
In vivo, GRh2 potláča expresiu METTL3, hmotnosť a objem nádoru, ale zvyšuje citlivosť na diferenciačnú terapiu ATRA u myší s xenoimplantátmi nádorov APL rezistentných na ATRA. Okrem toho liečba GRh2 výrazne zvyšuje prežitie myší s xenoimplantátmi APL rezistentných na ATRA.
Záver
Mechanicky môže GRh2 znížiť rezistenciu na ATRA pri APL potlačením METTL3 poháňaného laktyláciou. Ďalšie skúmanie tejto interakcie by mohlo viesť k vývoju účinnejších a personalizovaných liečebných stratégií pre pacientov s APL, čo by v konečnom dôsledku zlepšilo ich prognózu a kvalitu života.Referencie
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginzenozid Rh2 zlepšuje rezistenciu na ATRA pri APL moduláciou METTL3 poháňaného laktyláciou. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosidy
BONTAC自2012年以来，一直致力于辅酶和天然产物原料的研发、生产和销售，拥有自有工厂、超过170项全球专利以及强大的研发团队。BONTAC在生物合成方面拥有丰富的研发经验和先进的技术vzácnych ginsenoidov Rh2/Rg3, s čistými surovinami, vyššou konverznou rýchlosťou a vyšším obsahom (až 99%). V spoločnosti BONTAC je k dispozícii komplexná služba na mieru produktových riešení. S jedinečnouBonzyme enzýmovou syntézou možno tu presne syntetizovať izoméry typu S aj R, s vyššou aktivitou a presným cieleným účinkom. Naše produkty prechádzajú prísnou treťostrannou samokontrolou, ktorej možno dôverovať.
